公告醫療器材「未含藥玻尿酸皮下植入物技術基準」

【說明】 1.本基準係提供醫療器材廠商辦理產品查驗登記時，臨床前測試應檢附資料、進行項目及臨床試 驗、相關研究報告等其他資料之建議，廠商亦可依個案產品結構、材質及宣稱效能提出完整驗 證評估（含臨床前測試及/或臨床試驗等）之資料，惟醫療器材查驗登記申請案仍應符合相關法 規。 2.本基準依據現行之參考資料制定，惟科技發展日新月異，法規更新未逮處，為確保國人健康安 全，審查人員將視產品宣稱效能、結構與設計之安全性及功能性，要求廠商提供本基準所列項 目外之驗證評估（含臨床前測試及/或臨床試驗）資料；另本基準將不定期更新。 3.臨床前測試資料應包括檢驗規格(含各測試項目之合格範圍及其制定依據)、方法、原始檢驗紀錄 及檢驗成績書。 4.臨床資料依試驗品質可分為良好控制研究(well-controlled investigations)、部分控制研究 (partially controlled studies)、無平行對照組研究(studies and objective trials without matched controls)、回溯性研究(well-documented case histories)、個案報告(case report)、過去人體使 用經驗(reports of significant human experience)等。 5.如製造廠未進行表列臨床前測試項目，應檢附相關文獻或科學性評估報告，以證實產品仍具有 相等之安全及功能。 6.若個案產品相關臨床資料不足，得提供前一代或相似產品之相關臨床研究報告供參考。 7.各項測試如本基準或表列之參考方法未訂有規格者，由各製造廠自行制定規格；如本基準或表 列參考方法已訂有規格，惟製造廠另訂不同規格者，應檢附相關文獻或科學性評估報告以說明 訂定規格之依據。 8.製造廠使用之測試方法如與本基準所列參考方法不同，但(1)具等同性者，應檢附製造廠測試方 法供審核；(2)如不具等同性，應檢附製造廠測試方法及相關文獻或科學性評估報告以說明該測 試方法制定之依據。 9.如表列參考資料有修訂、廢止或被其它標準取代，製造廠得參照新版標準進行測試。 一、本基準適用之醫療器材範圍(Scope)： 本基準適用於未含藥或未含其他複合成份(製程中必要之交聯劑、緩衝液等除外)之玻尿酸皮下(含皮內)填充 用植入物。 二、產品敘述及規格(Product description and specification)： (一)、 原廠使用說明書之中文譯稿建議包括下列項目 1. 產品名稱、型號 2. 組成成分、玻尿酸含量、交聯玻尿酸含量及交聯度(未含交聯劑者免)及每支容量(mL/支) 3. 產品敘述 4. 滅菌方式 5. 適應症或效能 6. 禁忌症 7. 注意事項 8. 使用方法:包括醫師專業要求、注射深度、部位、注射方式、注射劑量、頻率、總次數等 2 9. 不良反應 10. 注射針規格 11. 警語 12. 保存條件:包括溫度、光線、撞擊、保存期限等 13. 有效期間:説明植入後可維持效能之時間，並提供足以佐證之數據。 14. 製造廠名稱、地址 15. 藥商名稱、地址 (二)、 產品之結構、材料、規格、性能、用途、圖樣等有關資料建議包括下列項目 1. 建議檢附產品之原料相關資料，包括： (1) 製程中使用之所有材料表列，逐項檢附各原料供應商及性質分析證明(可參考歐洲藥典) (2) 玻尿酸分子純化製程說明:含原料來源(菌種或動物名稱)及萃取/純化、病毒去活化及滅菌處理過 程，動物來源須加附動物原料來源證明及管制作業說明，且須為非農委會公告不得進口之疫區。 非動物源製程需說明製程中涉及諸如醱酵程序，未使用動物源之醱酵用原料。 (3) 玻尿酸原料分析檢測項目、檢測方法等之規格要求(可參考歐洲藥典)、送審產品使用原料規格。 2. 建議檢附產品之規格、性能、用途相關資料，包括： (1) 產品敍述 (2) 詳細包裝內容物 (3) 成品之全成分名稱、含量(或百分比)及各成分之作用 (4) 玻尿酸濃度、玻尿酸原料分子量、交鏈玻尿酸含量及交聯度 (未含交鏈劑者免附)、顆粒大小或粒 徑分布 (5) 單一針筒之充填體積 (6) 適用針頭規格 (7) 產品效能與用途 (8) 單一療程建議注射之頻率與總次數、及植入後效能維持期限等 (9) 保存方式，包括溫度、其他建議之環境管控、及有效保存期間 (10)申請產品型號與國內已核准上巿之類似品比較表(可參考 99.8.18 衛生署公告之醫療器材類似品判 定流程製作比較表) 3. 針筒相關技術資料，包括： (1) 供應商、型號、規格，應包括材質、尺寸、噴嘴型式、刻度標示、潤滑劑名稱及含量，針筒之內 外面檢查、氣密性試驗、鹼度試驗(適用玻璃針筒)、物理化學/水溶出物試驗(適用塑膠針筒)，包 含規格、方法及成績書，或供應商出具符合產品相關標準之 Certificate of analysis (CoA)，或業經 衛生署核准之許可證字號(品名、商標、型號及規格應與本產品相符)。 (2) 圖樣 4. 針頭相關技術資料(附針頭者須提供)，包括： (1) 供應商、型號、規格，應包括材質、尺寸，針頭相關試驗（如 Appearance、Dimensions、Stiffness、 Resistance to breakage、Resistance to corrosion、Tensile strength、Bond between hub and needle tube、 Patency of lumen 及無菌確認等）之規格、方法及成績書，或供應商出具符合相關標準之 Certificate 3 of analysis(CoA)，或業經衛生署核准之許可證字號(品名、商標、型號及規格應與本產品相符)。 (2) 圖樣 (3) 說明滅菌方式及確效說明 5. 製程相關技術資料，包括： (1) 製造流程圖，包含原料管控、配方、摻混、交聯、純化、過篩、充填、包裝、滅菌、品管等 (2) 主要製程步驟說明 三、臨床前測試-安全性及功能性測試資料(Safety and performance data) 項 目 規格、需求及/或應進行測試 參 考 方 法 1.生物相容性試驗 (Biocompatibility test) (1)細胞毒性試驗(Cytotoxicity) (2)過敏試驗(Sensitization) (3)刺激或皮內刺激試驗(Irritaion / Intracutaneous reactivity) (4)急性毒性試驗(Acute systemic toxicity) (5)亞急性及亞慢性毒性試驗(Subacute and subchronic toxicity) (6)基因毒性試驗(Genotoxicity) (7)植入試驗(Implantation) 新材質者應另檢附以下測試: (8)慢性毒性試驗(Chronic toxicity) (9)致癌性試驗(Carcinogenicity) ISO 10993-1(2009)(1) ISO 10993-3(2003) ISO 10993-5(2009) ISO 10993-6(2007) ISO 10993-10(2010) ISO 10993-11(2006) 2.無菌(Sterility) 進行滅菌確效(Sterilization validation)應確保 SAL(Sterility assurance level)小於 10-6。 ISO17665-1(2006) ISO11135-1(2007) ISO11137-1(2006) ISO11137-2(2006) ISO11137-3(2006) 3. 化學性質評估 (Chemical Requirement) (1) Hyaluronic Acid鑑別及含量測定 (2) 不純物分析如蛋白質、核酸、重金屬、殘留溶劑、殘留交鏈劑 等 (3) 體內或體外降解試驗 依各國藥典或國際標準 或原廠規定 4. 物理性質評估 (Physical Properties) (1) 滲透壓 (2) 本質黏稠度(intrinsic viscosity)或分子量(molecular weight) (3) 粒徑大小及分佈(particle distribution) (4) pH值 依各國藥典或國際標準 或原廠規定 5. 保存期限 (Shelf-life) 產品本身及包裝真實時間之老化試驗（real-time aging）或經確效之 加速老化試驗（accelerated aging） 依各製造廠規定 6. 功能性試驗 (Performance test) (1)外觀 (2)內毒素(<0.5 EU/mL)或熱原 (3)注射液實際重量或容量 (4)推力 (extrusion force)、flow characteristic 或 handling test (5)Hyaluronic Acid濃度 依各國藥典或各製造廠 規定 四、學術理論依據與有關研究報告及資料 (一)、 支持本產品安全性及有效性的原廠臨床評估報告 (二)、 針對本產品交鏈劑致癌風險的原廠評估報告 4 (三)、 與本產品原料、製程及材質特性對等之臉部填充用未含藥玻尿酸植入物產品的回顧文獻 (四)、 如有國內核准上巿類似品且提供產品規格比較表者，(一)~(三)項資料免附 五、臨床試驗 (Clinical Trial) (一)、 應提供足以支持本產品宣稱適應症之安全及有效性臨床試驗或已發表於期刊論文之本產品臨床研究報 告： 1. 試驗設計應為 within-subject controlled，每位受試者同時於試驗側及對照側分別接受試驗產品與控制 產品的注射，個案數之最小值應為可達臨床統計學意義之研究樣本數。 2. 主要效能(primary effectiveness)評估應由評估人員(evaluating investigator)依國際通用評分方法評估， 以注射前為 baseline，比較 baseline 及注射後受試驗產品與對照產品，追踪時間平均值不得短於宣稱 療效持續時間。 3. 安全性評估應包括短期及長期追踪，其時間平均值不應短於最終治療後 6 個月，且不得短於宣稱療 效持續之時間。 (二)、 若本品臨床資訊不足，得提供前一代或相似產品之相關臨床評估報告說明可替代性。 (三)、 如有國內核准上巿類似品且提供產品規格比較表者，(一)~(二)項資料免附 六、參考文獻 (References) 1. ISO 10993-1 Biological evaluation of medical devices -- Part 1: Evaluation and testing within a risk management system (2009) 2. ISO 17655-1 Sterilization of health care products - Moist heat - Part 1: Requirements for the development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices (2006) 3. ISO11135-1 Sterilization of health care products - Ethylene oxide - Part 1: Requirements for development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices (2007) 4. ISO11137-1 Sterilization of health care products -- Radiation -- Part 1: Requirements for development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices (2006) 5. ISO11137-2 Sterilization of health care products -- Radiation -- Part 2: Establishing the sterilization dose (2006) 6. ISO11137-3 Sterilization of health care products -- Radiation -- Part 3: Guidance on dosimetric aspects (2006)